MAG焊接介绍:MAG是(Metal Active Gas welding)的缩写,在国际标准ISO 4063里面的数字代号是135,它的全称是熔化极活性气体保护焊,美标里面的写法是(GMAW)Gas Metal Arc Welding。它采用的是实芯焊丝作为电极,用CO2或Ar+CO2富氩气体进行熔池保护的一种焊接形式。焊接自动化程度较高,实现了自动送丝,手工焊接,还可以用机器人进行全自动焊,全位置焊接。因此,被广泛使用于各个行业产品的焊接。 碳钢MAG的熔滴过渡:普通碳钢MAG焊有4种熔滴过渡形式,包括短路过渡、大颗粒过渡,喷射过渡和脉冲过渡。短路过渡、大颗粒过渡,喷射过渡形式,与焊接电流,电压,焊接保护气体种类及成分,焊丝的直径大小密切相关。脉冲过渡,与焊机生产厂家的配置有关。 短路过渡的电流,电压值一般较小(以焊丝直径1.2mm的焊接为例:焊接电流在130A以下,电压在15-20V之间,焊接保护气体CO2或82%Ar+18%CO2),焊接时的声音一般是嗞嗞的声音,焊接的飞溅小,焊接速度慢,适合薄板焊接,单面焊双面成形的打底焊缝,以及立焊仰焊等焊接位置的焊缝焊接,可以全位置施焊。 熔滴过渡又称大颗粒过渡,电流电压数值偏中(以焊丝直径1.2mm的焊接为例:焊接电流在130A-260A,电压在20-29V之间,焊接保护气体82%Ar+18%CO2; 焊接电流在130A以上,电压在20以上,焊接保护气体CO2),焊接时的声音是啪啪的声音,焊接的飞溅大,适合于中厚板的填充、盖面焊接。可以在平焊,立焊,横焊焊接位置施焊,一般不适合仰焊位置施焊。 喷射过渡时,电流电压参数较大(以焊丝直径1.2mm的焊接为例:焊接电流在250-320A,电压在28-35V之间,焊接保护气体为82%Ar+18%CO2,注意:纯CO2气体保护焊,焊接时没有喷射过渡形式),焊接时的声音是嘶嘶的声音,这时的飞溅小,焊接速度快,熔覆效率高,焊缝成形美观。但一般仅适合在平焊位置施焊。适合工件较小,可以翻转的场合。 脉冲过渡,一般来说,焊机得有脉冲功能才行,脉冲过渡的电流电压,可大可小,一般来说脉冲的频率及脉冲的各项参数不可调,均为机器内置,焊接时,一般是呜呜的声音,焊接的飞溅小,成形美观,也可以全位置施焊,但焊机成本较高,一次性投资较大。 补充说明:有一点要说明:各种过渡形式的临界电流,没有严格精确的界定,以上数据,仅是参考数值。
2023年10月1日起,欧盟碳边境调节机制(简称碳关税法案或CBAM)正式迈入过渡期,将通过2年多的过渡期开展关于CBAM法规和要求的普及和使用实践,过渡期到2025年底结束,并将在2026年至2034年逐步全面实施。根据CBAM的要求,欧盟管理机构将对从境外进口的钢铁、铝、水泥、化肥、氢、电力等特定工业板块产品额外征收碳边境调节费用,简称“碳关税”。 目前国内可以预见到受影响最大的工业类板块将是出口到欧盟或者计划以欧盟为潜在市场的钢铝制品生产企业。SGS工业服务部的CBAM知识小百科栏目将为您介绍和分享最新法规标准和进展,并通过每期的Q & A为大家解答目前市场上最关注和最容易困惑的问题。希望大家能够持续关注我们的更新并通过留言板与我们积极互动,让SGS帮助您的企业从容应对新的欧盟关税法案要求,避免过度焦虑和平添无效成本,结合企业实际情况选择最优解。 在本期的CBAM知识小百科,SGS将与您分享CBAM产品制造企业该如何应对。 随着CBAM进入过渡期,并将于2026年进入正式实施阶段,对于许多产品出口欧盟的企业或多或少将受到CBAM的影响,那么对于涉及CBAM产品范围的企业来说,当前最重要的事情是什么呢?该如何做呢?让我们来看一下吧。 首先,企业应该确认自己的产品是否被CBAM法规所涵盖,这就要求企业首先将自己所生产的所有商品的CN代码(或HS代码)进行列表,并逐个与CBAM法规所涵盖的商品CN代码进行比对,若前四位代码一致,则该商品就需要进行监控和报告,企业就需要与其欧盟的进口商进行数据交流,提交相关的数据。目前,欧盟为方便数据交流,开发了专门的数据交流表供企业和进口商使用,该交流表中也包含了所有CBAM涵盖商品的CN代码,见下图: 信息来源:欧盟CBAM官网 Carbon Border Adjustment Mechanism - European Commission (europa.eu) 企业应该注意的一点是,也许您的商品并不直接出口到欧盟,但是您的商品可能会经过贸易商出口,或者成为其他出口企业的前体(precursor)材料,那么您依然会面对来自贸易商或其他企业的相关的监控数据要求,所以应该尽早准备。 其次,企业应该尽快建立自己的“监控方法文件”,该“监控方法文件”也就是企业及企业相关人员在未来几年以连续一致的方式执行监控任务时使用的手册。为确保该“监控方法文件”涵盖计算嵌入排放量所需的所有数据,在欧盟官方发布的指导文件中介绍了相关步骤,大致如下: 1. 定义设施的边界,生产过程和生产路线。生产过程的系统边界一般依据“汇总商品类别”进行划分,当然企业也可以根据自身需要,进行更加细分的生产过程划分,通常这也意味者更加繁重的监控任务。 2. 定义报告期。对于制造企业而言,报告期通常对应一个日历年,12个月。当然,如果能得到更高的数据质量,该报告期也可以是一个财年。 3. 识别所有需要进行监控的参数: a) 设施水平的直接排放。b) 与热流相关的(直接)排放。c) 与电力消耗相关的间接排放。d) 与前体(precursor)相关的排放(直接与间接) 4. 为已经识别的每一个参数确定监控方法。 a) 对于燃料和材料(包括前体)的用量,根据报告期内通过测量方式获得的消耗量,或者通过采购记录和库存变化计算消耗量。b) 相关的计算因子的确定,通过源于文献或相关国际标准的“标准值”,或者基于实验室分析的数据,如热值、含碳量、氧化因子、转换因子等。c) 对于持续排放测量的方法,定义相关的测量工具,校准及维护措施等。d) 某些情况下,有必要定义估计方法,或基于已知的相关测量参数的相关性的间接方法。e) 最后,使用官方发布的缺省值,尤其对于排放占比小于20%的情况。 另外,如果企业的商品涉及相关的碳价,则相关的碳价信息也应包括在监控的方法中,这同样适用于采购的前体材料所涉及的碳价。此外,“监控方法文件”需要在从初级数据到最终具体嵌入排放的数据流中包含相关的控制措施。 当上述工作完成后,企业就该执行“监控方法文件”中定义的监控任务。企业必须定期读取燃料表,盘点消耗或生产的材料,采集待分析的燃料或材料样本,对测量仪器进行维护、控制和校准等。企业需要收集相关数据,进行排放计算,并执行“监控方法文件”中定义的所有相关质量控制和保证措施。此外,每个报告期至少审查一次“监控方法文件”,并检查其是否仍然准确和适当。 Q: 什么是简单商品和复杂商品?• CBAM 产品分为两类,即简单产品和复杂产品。"简单商品 "由输入材料生产,根据 CBAM 报告方法,这些输入材料被视为内含零排放。因此,简单商品的内含排放量完全基于其生产过程中产生的排放量。• 对于 "复杂商品",如果在生产过程中使用了相关前体,则有必要将其本身的内含排放量纳入 CBAM 范围。相关前体材料指的是在生产 CBAM 复杂产品过程中使用的原材料,其本身也是 CBAM 产品。在水泥行业,前体材料的典型例子是水泥熟料,它是波特兰水泥的主要成分。 关于我们SGS是欧盟排放交易系统(EU-ETS)验证领域的市场领导者,在验证CBAM覆盖的相关工业板块的温室气体排放方面拥有超过15年的经验。我们在全球拥有业务网络,可以与当地专家一起为企业提供一系列与CBAM相关的解决方案。我们为您的所有CBAM需求提供一站式解决方案,从法规培训到核查评估再到验证。SGS是国际公认的测试、检验和认证机构,被誉为可持续发展、质量和诚信的基准。SGS在全球拥有超过98000名员工,贯穿7个行业和整个供应链,为客户提供提升质量、安全性、生产力和降低风险的专业服务解决方案。我们拥有2650多个分支机构和实验室,我们通过在全球范围内为客户提供本土专业技术,从而为客户在日益规范的世界指路。
P91/T91 钢焊接生产中常见的焊接质量问题主要有焊接裂纹、焊接气孔、冲击韧性不稳定、冲击韧性低、蠕变强度低和异种焊口高温运行早期失效。产生焊接质量问题的原因和解决方法见下表: 焊接缺陷 主要原因 措施 焊接裂纹 焊接冷裂纹 横向裂纹 烘干不当,预热温度低,含氢量过高 正确烘干,提高预热温度,焊条低匹配,降低纵向拘束度 纵向裂纹 横向热应力过大,焊材低匹配,加热不均 适当均匀预热,焊条高匹配,横向摆焊,降低横向拘束度 HAZ 横向裂纹 焊条低匹配,预热温度低,含氢量高 提高预热温度,焊条高匹配,采用超低氢焊材 HAZ 纵向裂纹 低匹配,预热温度低,纵横向应力大 提高预热温度,焊条高匹配,降低焊缝横向拘束度 根部纵向裂纹 横向热应力过大,焊材低匹配,加热不均 提高预热温度,适当均匀预热,焊条高匹配,横向摆焊 焊趾纵向裂纹 含氢量过高,焊材低匹配,预热温度低 高匹配焊材,正确烘干焊材,提高预热,降低角变形拘束度 焊道下裂纹 含氢量过高,焊材低匹配,预热温度低 采用高匹配焊条,正确烘干焊材,提高预热温度 异种钢焊接裂 低匹配相变氢致裂纹,低硫氢致裂纹 采用高匹配焊条或氩弧焊,提高预热温度,后热 热裂纹 火口裂纹 操作不当 侧壁引弧、收弧,电流衰减 热应力裂纹 氩弧焊根裂 加热方法不当,热应力大,应力集中 提高预热温度,降低热应力和应力集中 焊接气孔 焊接气孔 焊条不佳,烘干不当 优选焊条,均温烘箱 氩弧焊气孔 氩气流量过大,单层打底 正确选择流量,打底三层 夹渣 夹渣 焊条不良,焊工操作不熟练 提高焊工焊接技能 焊缝根部夹渣和氧化 根部夹渣和氧化 内保护不良 改进内保护方法,加大氩气流量 常温机械性能 强度过高或低 热处理工艺不当,焊条不良,内外温差大 正确选择热处理方法和工艺 冷弯开裂 热处理工艺不当,焊条不良,内外温差大 正确选用焊条以及热处理温度和时间 冲击韧性低 焊材,焊接工艺,焊后热处理工艺不当 优选焊材,严格按推荐的焊接工艺和热处理工艺操作 冲击韧性不稳定 焊材,焊接工艺,焊后热处理工艺不当 优选焊材,严格按推荐的焊接工艺和热处理工艺施焊 高温蠕变性能 焊缝蠕变强度低 含碳量低,铸造组织,碳化物集聚 可以加入合金元素强化,但是塑性和韧性降低,高匹配 蠕变塑性低 碳化物在晶界上析出 强化晶界,拉维斯强化,重新热处理,降低工作温度 HAZ蠕变强度低 焊接热影响区软化 降低温度,降低应力,正火+回火,采用新技术 异种焊口早失效 异种界面化学成分、性能和组织差别大 采用镍基焊材,降低温度,降低应力,采用新技术 关于我们SGS焊接质量体系认证服务,致力于为企业提供全方位的专家级焊接技术支持,包括焊接技能培训、焊接标准技术培训、焊接体系认证和培训(目前世界主流认证标准为ISO3834)、焊接失效模式分析、焊接设备研发技术支持、焊缝的无损检测技术培训、焊接的无损检测人员培训、出口产品认证、焊接工艺评定和焊工证考试等各项服务。SGS为您提供专业的焊接体系认证,是您值得信赖的专业合作伙伴。
钨极氩弧焊是在氩气等惰性气体的保护下,利用钨极和工件之间产生的热量熔化母材及焊材的一种焊接方法。焊接时,惰性气体从焊枪的喷嘴中喷出,把电弧周围一定范围内的空气排出焊接区,从而为形成优质焊接接头提供了保障,合适的焊接设备和纯度符合要求的氩气是保证焊接接头质量的重要因素,但是工艺方面如何确保气体保护作用不受工艺因素影响也是保证焊接接头的重要条件。影响气体保护作用的工艺因素主要有气体流量,喷嘴至工件的距离,电弧功率和接头形式等。1. 气体流量对于孔径一定的喷嘴,气体流量要适当,如果流量过大,则气体流速很大,经过喷嘴形成的近壁层流很薄,气体喷出后很快紊乱,对熔池的保护作用不好。另外,气体流速过大时,带走电弧区的热量多,对电弧的稳定燃烧不利。2. 喷嘴至工件的距离在焊接时,喷嘴至工件的距离应尽可能小,减少距离可相应减少气体流量,同时对侧向风的敏感度也小。但距离过小时,操作观察不方便,同时导电嘴与喷嘴内壁易粘附金属飞溅物。3. 电弧功率考虑到焊接电弧燃烧时会对气流产生扰乱作用,电弧增大时,扰乱作用越强,保护情况变坏。4. 接头形式接头形式不同,氩气流在其表面上的覆盖程度也不相同。平对接或内角接时,气流能很好的覆盖接头表面,保护效果良好。当焊接接头为外角接时,空气容易沿工件表面从保护气流下面侵入焊接熔池,保护效果较差。对于焊接质量要求较高的工件,往往需要反面保护,以免接头反面受热氧化而形成粗糙的反面焊缝。 关于我们SGS焊接质量体系认证服务,致力于为企业提供全方位的专家级焊接技术支持,包括焊接技能培训、焊接标准技术培训、焊接体系认证和培训(目前世界主流认证标准为ISO3834)、焊接失效模式分析、焊接设备研发技术支持、焊缝的无损检测技术培训、焊接的无损检测人员培训、出口产品认证、焊接工艺评定和焊工证考试等各项服务。SGS为您提供专业的焊接体系认证,是您值得信赖的专业合作伙伴。 SGS定制化解决方案:焊接体系认证
随着汽车产业的蓬勃发展,车规LED的需求不断攀升,已然成为未来照明科技的风向标。LED在汽车中的应用非常广泛,几乎涵盖了汽车的各个照明和指示领域。LED在汽车中的应用主要有以下几类: 外部照明系统前照灯、雾灯、转向灯、刹车灯、倒车灯、示廓灯牌照灯、停车灯、警示灯、日间行车灯、自适应前照明系统等。 内部照明系统顶棚灯、阅读灯、行李箱灯、车门内照明灯、显示屏背光、指示灯、地板灯、仪表盘照明灯等。 特殊照明用途内饰氛围灯、工作灯(如检修灯)、地图灯、迎宾灯、投光灯等。 大功率LED面临的挑战大功率LED具有高亮度、良好的聚光性、光效高、能耗低、寿命长等特性,被广泛应用于汽车大灯、远光灯等需要高亮度和远距离照明的地方。但是,大功率LED在实际应用中依旧存在一些问题和挑战: 散热问题大功率LED在工作时会产生大量热量,需要有效的散热结构来保证其发光效率和寿命。 光衰问题大功率LED在长时间使用过程中,其光通量会逐渐降低,需要考虑芯片质量、封装工艺和使用环境等因素。 成本问题大功率LED的技术要求和制造过程相对复杂,成本较高。 驱动电源问题大功率LED需要稳定的驱动电源来保证其正常工作。 标准化问题目前大功率LED的标准化程度相对较低,不同厂家、不同型号的产品在性能、接口等方面存在差异。 此外,大功率LED的车规级可靠性AEC-Q102认证也同样面临挑战。传统的老化设备在散热和驱动电源方面存在不足,无法准确控温或提供稳定的大电流输出,导致老化测试难以达标。大功率LED水冷老化测试方案为了解决大功率LED在AEC-Q102测试认证中所遇到的难题,SGS半导体实验室经过多次迭代,推出了大功率LED专用水冷老化测试方案!该测试方案采用水冷技术,通过高效散热系统,将大功率LED产生的热量迅速带走,确保测试过程中的温度稳定可控。同时,通过软硬件结合,实现了对测试数据的实时采集、分析和处理,大大提高了测试的准确性和可靠性。 大功率LED可靠性测试老化箱 大功率LED水冷测试方案的技术优势 1. 高效散热技术采用水冷散热技术,通过循环水流快速带走大功率LED产生的热量,相比传统风冷,其散热效率更高,以确保测试的稳定性和可靠性。 2. 精准测试系统利用高精度传感器和先进的数据采集系统,能够实时监测和记录LED的温度、电流、电压等关键参数,不仅确保了测试数据的准确性,还能为后续的产品改进和性能优化提供有力支持。 3. 智能化控制系统通过触摸屏或远程电脑轻松进行设备的操作和监控,且设备直观的用户界面和丰富的功能选项,便于进行参数设置、测试启动、数据查看等操作,让测试过程更加便捷高效。 4. 高度定制性可根据客户的具体需求和LED产品的特性进行灵活调整。无论是测试参数的设置、测试流程的定制还是测试报告的生成,SGS都能提供个性化的解决方案。 大功率LED水冷测试中控制系统界面 此方案已为包括BYD在内的多家厂商提供了AEC-Q102测试认证服务,有效弥补了市场空缺,为企业节省了维护成本和时间成本,提升了市场竞争力。SGS半导体实验室的大功率LED水冷测试方案不仅满足了AEC-Q102测试认证的高标准,更为车规LED的广泛应用提供了有力保障,帮助企业更快速、更准确地完成产品测试,提高生产效率,降低生产成本,是大功率LED车规测试认证的理想选择。SGS期待与更多企业携手合作,共同推动汽车照明技术的创新发展。
近年来,消费者的消费观念和消费行为越来越趋于务实和理性。企业若想在激烈的市场竞争中脱颖而出,就必须作出改变,以适应消费者日益多元化和个性化的需求。在产品和服务高度同质化的今天,卓越的售后服务已成为企业争夺消费者心智的重要领地。优质的售后服务是促进再次销售的隐形推手,是提升消费者满意度和忠诚度的坚实基石,是树立企业口碑和传播企业形象的重要途径。 一体化售后服务质量提升方案 构建高效的售后服务体系,不是简单的对标和写文件的过程,而是一个审视自身的优缺点、提炼总结服务承诺、通过服务设计弥合服务差距、搭建完善且可落地的服务体系的系统工程。为了帮助企业构建一个以客户为中心、响应迅速、高效运作的售后服务体系,SGS提出了“一体化售后服务质量提升方案”,即以GB/T 27922-2011《商品售后服务评价体系》为基础,融合“ISO 10002投诉管理体系”和“Qualicert国际服务认证”,为企业提供了一套全面、多维度的服务改进工具,以更完善的体系思维,帮助企业创新和改进产品和服务,以满足消费者不断升级的需求和期望,实现产品与服务的持续创新。 筑就服务基石:GB/T 27922-2011《商品售后服务评价体系》 GB/T 27922-2011《商品售后服务评价体系》为企业售后服务质量设立了明确的基准线。作为国家商务部颁布的首个国家批准的全行业服务认证——商品售后服务认证,是运用商品售后服务评价体系标准(GB/T 27922-2011)对企业的售后服务能力进行审核,并对售后服务水平作出评价。根据各项评比得分,共分为“达标、三星、四星、五星”4个等级,95分以上即评定为符合最高级别“五星级”要求。 《商品售后服务评价体系》的指标分为售后服务体系、商品服务、顾客服务三大维度。其中: 1 针对售后服务体系的指标,强调企业在售后服务的组织、管理、资源等基础条件方面所做出的努力; 2 针对商品服务的指标,强调对企业在围绕“商品”所开展的有关服务活动和服务行为的规范; 3 针对顾客服务的指标,强调对企业在与顾客的交往过程中,应注重的服务问题和服务行为的规定。 SGS专家团队凭借在服务行业的丰富经验,制定了更加深入和具体的指标细则,帮助企业从管理的角度,实现服务质量的持续提升与标准化、专业化管理。 完善投诉机制:ISO 10002投诉管理体系 投诉,是检验企业服务韧性的试金石,也是服务过程中最重要的一环。面对投诉,企业若能处理得当,不仅能化解客户的不满情绪,还能将其转化为宝贵的业务机会;反之,若处理不当,则可能引发口碑危机。ISO 10002投诉管理体系正是这样一把利剑, 可帮助组织建立有效和高效的顾客投诉处理过程,能够优化企业内部的管理机制,提升服务效率,最终获得客户的满意和信赖。 ISO 10002:2018《质量管理 顾客满意 组织投诉处理指南》是ISO 9001:2015《质量管理体系 要求》标准的延申和发展,其目的是通过提供一种透明度高且有利于组织自我改进的投诉处理程序,让客户了解投诉的途径和组织解决投诉的程序和方法,从而达到组织和投诉者双方受益的结果。 攀登服务高峰:Qualicert国际服务认证 “把服务做成刚需”是竞争对手无法模仿的蓝海战略。服务的竞争就是“客户体验”的竞争。从客户体验的角度审视售后服务体系,全方位提升售后服务管理能力,才能最大程度地满足客户的需求和期望。 Qualicert国际服务认证是SGS于1994年在全球创建的服务认证制度,依ISO Guide 65产品认证指导方针发展而来,以客户体验为研究核心,帮助组织搭建具有其特色的服务文化、服务策略、服务承诺及关键接触点的服务特性,达到国际公认的水准,是服务认证领域的实力品牌。SGS将与企业共同努力,以顾客需求和利益为出发点,建立定制化的标准,以独创的服务标准传递非凡体验,打造国际市场服务保障。 企业竞争发展到现在,良好的售后服务品质已经成为企业的一种核心竞争力,售后服务的优劣直接决定着企业市场运营的成败。在售后服务这场没有硝烟的战争中,企业唯有不断创新、追求卓越,才能赢得客户的信任与忠诚。 GB/T 27922商品售后服务评价体系、ISO 10002投诉管理体系、Qualicert国际服务认证三大体系可以独立申请认证,也可以通过SGS整体解决方案进行三体系同时建立和认证。SGS的“一体化售后服务质量提升方案”,将国际标准和国家标准应用到企业的实际管理中,多角度整合服务资源,优化服务流程,提供超越客户期望的售后服务体验。
制药用水系统 “对于制药行业来讲,制药用水系统工作之所以如此重要,不仅仅是制药行业法规与产品质量的要求,更是科学和技术发展的必然,是人们对药品质量改进和风险控制规律认识的结果。” PART.1 水系统验证的重要性 保障药品质量 水质直接影响药品的质量。未经验证的水系统可能会导致水中含有微生物、颗粒和化学污染物,从而影响药品的安全性和有效性。制药行业对水质有极高的要求,不同类型的用水(如纯化水、注射用水等)都需要满足相应的质量标准,确保最终产品的纯净和安全。 符合法规要求 各国药品监管机构,如U.S. FDA(美国食品药品监督管理局)和EMA(欧洲药品管理局),都对制药用水系统有严格的要求。验证过程是确保水系统符合这些法规的重要手段。未能达到这些标准可能导致生产停滞、产品召回,甚至法律诉讼,给公司带来巨大的经济损失和信誉风险。 减少生产风险 通过验证,可以及早发现并解决水系统中的潜在问题,减少生产过程中的风险,确保生产的连续性和稳定性。一个经过验证的水系统可以大大降低由于水质不达标而导致的生产中断和产品报废,从而提高生产效率和产品合格率。 PART.2 水系统验证的步骤 1.设计确认(DQ) 确保水系统的设计符合规定和要求。在这一阶段,需要评估系统的设计文件、技术规范和流程图等。设计确认包括对设备选型、材料选择、流程设计等的详细审核,确保每一个环节都符合质量和法规要求。 2.安装确认(IQ) 验证水系统的安装是否符合设计要求,包括设备、管道、仪器仪表等的安装情况。安装确认涉及对设备安装位置、管道连接方式、仪器校准情况等的详细检查,确保系统按设计要求正确安装。 3.运行确认(OQ) 验证水系统在空载条件下的运行性能,包括流速、压力、温度和系统控制等参数。在这一阶段,需要进行一系列测试,确保系统在不同操作条件下都能稳定运行,参数控制精确。 4.性能确认(PQ) 验证水系统在负载条件下的性能,确保在实际生产条件下能够稳定地提供符合要求的水质。性能确认需要在实际生产环境中进行多次测试,监测系统在长时间运行中的稳定性和水质变化。 PART.3 常见问题及解决方案 微生物污染 水系统中的微生物污染是一个常见问题。可以通过定期的消毒和清洗、安装紫外线杀菌器等方法来控制微生物的增长。微生物污染的控制还包括对水系统关键点进行定期采样和检测,确保微生物水平始终在可控范围内。 颗粒污染 水中的颗粒物会影响药品的质量。需要定期更换过滤器,并确保系统管道的清洁和完整。过滤器的选择和维护是关键,应该根据水质要求选择合适的过滤器类型和孔径,并制定详细的更换和维护计划。 化学污染 水中的化学污染物可能来自水源或系统材料。应定期检测水质,并选择耐腐蚀的材料来建造水系统。化学污染的控制还需要对水源进行严格监控,确保进水水质符合要求,并采用先进的水处理技术如反渗透、电去离子等。 设备故障 设备故障可能导致水质不达标。需要建立完善的维护保养制度,定期检查和维修设备。设备故障的预防和处理需要建立详细的设备管理制度,包括设备运行记录、定期维护计划、应急处理措施等。 具体案例 为了更好地理解水系统验证的重要性和实施过程,我们来看一个具体的案例: 某制药公司在其新建的生产车间安装了一套先进的水系统,但在投入使用前的验证过程中,发现系统的微生物污染水平超标。经过详细调查,发现问题出在一个关键管道接头的密封不严,导致微生物滋生。通过更换密封材料、优化管道连接工艺,并增加紫外线杀菌设备,公司成功解决了这一问题。在随后的验证测试中,水系统的微生物污染水平达到了预期标准,确保了生产的顺利进行。 PART.4 总结 水系统验证是确保制药用水系统可靠性和安全性的关键步骤。通过科学、系统的验证过程,可以保障药品生产的质量和安全,符合法规要求,降低生产风险。在实际操作中,需要结合具体情况,灵活应用各种验证技术和方法,确保水系统始终处于最佳状态。 制药行业的每一个环节都关系到最终产品的质量和患者的健康,水系统作为其中的重要组成部分,其验证工作尤为重要。希望通过本文的介绍,大家对水系统验证有了更深入的了解,并在实际工作中能够有效应用,确保生产的顺利进行和产品的高质量。 我们的服务 设备启用及验证一体化服务(包括验证主计划、用户需求、设计需求、IQ、OQ、PQ、SOP) 水系统验证(包括现场取样、理化及微生物药典项目全检、EN285蒸汽质量——不凝性气体、干燥度、过热度) 我们的优势 SGS是国际化分析实验室网络的倡导者(范围遍及美国、欧洲、亚洲),全球药物发展的合作伙伴 SGS拥有高水准的GMP合规服务实验室,两次通过U.S. FDA现场审计及多次地方管理机构审核 SGS拥有丰富的经验累积和规模化资源配备,支撑专业服务,效率高
医疗器械市场背景 如今全球范围内医疗器械行业持续增长,发展前景广阔。机构预测显示全球医疗器械市场将于2025年达到7667亿美元,亚太地区于2025年将达到2091亿美元。中国医疗器械市场预计在2024年将超过11000亿人民币。根据中国国家药监局统计显示,在2023年共受理医疗器械首次注册、延续注册和变更注册申请共计13260项,与2022年相比增加25.4%。 医疗器械作为一种特殊的商品,其安全性和有效性是保障人体健康和生命安全的关键。国际上对医疗器械的监管起步较早。美国从1976年起就以法律形式确立了对医疗器械实行分类管理的办法。欧盟在1990年至1998年间先后颁布3个医疗器械指令,又在2017年颁布医疗器械监管法律(MDR),在欧盟范围内统一执行医疗器械监管。虽然我国医疗器械行业发展较晚,但我国借鉴欧美国家的经验,很快建立了一套医疗器械的监管体系,并随着产业的不断发展持续更新。 1. 1996年发布《医疗器械产品注册管理办法》 2. 2000年国务院颁布《医疗器械监督管理条例》 3. 2014年修订《医疗器械监督管理条例》 4. 2021年实施新修订《医疗器械监督管理条例》,贯彻“四个最严” 随着各国医疗器械监管经验的积累,如今各监管体系都强调对医疗器械进行“全生命周期”监管。在开展临床试验之前,医疗器械产品需经过多种检验检测来说明其安全新和有效性,包括包装材料检测、生物学评价、电气安全检测等。SGS生命科学服务部可对医疗器械产品的生物学评价提供多种支持,满足客户国内外的申报需求。 生物学评价 ISO 10993和ISO 18562均要求在风险管理过程中开展生物学评价,并且强调生物学评价应贯穿医疗器械产品全生命周期。前者主要针对直接或间接接触的医疗器械,由于一些医疗器械包含呼吸气路部分,其与人体接触形式有别于非气路产品,故ISO组织颁布了后者以指导气路相关的生物相容性评价过程。 两个系列的标准强调基于产品类型和对已有信息的评定,识别出潜在危害,以确定生物学评价的必要性和程度。具体而言,生物学评价的流程以材料的物理化学表征为起点,对表征结果(如医疗器械或材料的可浸提物或可沥滤物)进行毒理学风险评估,以确定必要的生物学试验,最后完成全部评价。 可以看到,化学表征和毒理学风险评估可以为医疗器械的设计制造提供科学依据,也能减少生物学评价中的动物试验,降低成本,并且加快产品研发注册进程,但这对相应从业人员的资质和经验也提出了更高要求。 ISO 10993-17 毒理学风险评估 医疗器械完成化学表征测试(ISO 10993-18)后,须遵循 ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents中的方法和原则进行毒理学风险评估。 该标准于2023年9月更新了第二版,相较2002年的第一版有了相当大的改动,进一步体现了毒理学风险评估在生物学评价中的重要性。新版标准提供了更明确的评估方法指导,同时引入了许多新的概念,如TQmax(total quantity maximum)、TSL(toxicological screening limit)、EED(estimated exposure dose)等。 TQ(总量)和TSL(毒理筛选限值) TQmax概念考虑到了长期或重复使用医疗器械导致的风险,须结合产品的使用方式和频率,从化学表征结果出发保守计算每个检出物的累计暴露量。TSL概念基于 ISO 21726的TTC值(毒理学关注阈值)和累计暴露,根据时长规定两个TSL值,即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。当检出物的TQmax不超过对应TSL值时,认为在对应累计暴露时间内该化合物的毒理学风险可忽略,无需进一步计算MOS(安全边际),这可以相当程度上减少毒理学评估的工作量,加快评估速度。反之,则需要进一步计算检出物的估计暴露量,并结合其毒理学限值计算MOS。 EED(估计暴露量) EED的计算基于TQ,考虑了医疗器械化学组分的释放动力学、器械的分段使用时长和使用被评估器械的最低体重人群,以μg/kg/天为单位计算暴露量,这样保证了暴露量是保守且严苛的。一般而言,化学表征测试都是假设最严苛的物质释放结果(assumed worst-case constituent release)。对于多时间点的释放动力学试验结果,标准也给出了EED计算的相应公式。 毒理学限值 在毒理学限值方面,2023版标准中仅保留了 TI(可耐受摄入值),取消了2002版中的TE(可耐受暴露量)和AL(允许限量)概念,同时明确要求基于器械使用时长(≤1天,2-30天,31-365天或≥366天)推导对应的TI值。TI值的建立应基于检出物的毒理学数据,包含人类和试验动物的重复暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖发育毒性等,综合判断并推导得出。对于缺乏毒理学数据的物质可使用相应的TTC值。 风险判定标准 毒理风险评估的结果以MOS来判定。在计算MOS时,对于假设释放动力学(assumed release kinetics)的检出结果,应当使用对应EEDmax和TI分段计算。 比如某一器械的累计使用时长为<365天,如果该器械检出的化学组分超过对应TSL值,则需要分别计算≤1天,2-30天和31-365天的MOS。当一个器械的所有物质的MOS均大于1时,则认为该器械的毒理学风险可接受。 ISO 18562 系列 对于含有呼吸气路的医疗器械,需要按照ISO 18562系列标准进行相应测试。对于VOC(可挥发有机物)和冷凝水中可沥滤物也需要进行毒理学风险评估,其中检出物的毒理学限值(TI值)建立参考ISO 10993-17。 需要注意的是,对于没有毒理学数据的VOC物质,应当使用该系列中提出的吸入途径TTC值。基于检出物的毒理学限值和检出量,可计算MOS并得出产品的毒理学风险是否可接受的结论。 国内外医疗器械生物学评价常用规范与标准 ISO 10993-1:2018 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process ISO 10993-17:2023 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents ISO 10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process ISO 18562-1:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process ISO 18562-2:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter ISO 18562-3:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances ISO 18562-4:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate GB/T 16886.1-2022 《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验》 SGS生命科学 SGS生命科学服务部拥有多名毒理学专家,硕博比例100%,专业背景覆盖毒理学、药理学、生物学、材料学、化学等多个领域,分别拥有美国(DABT)、欧盟(ERT)和英国(UKRT)分别认可的毒理学专家资格,保障评估的专业性和认可度。同时我们项目经验广泛,过往检测评估的产品涵盖植入器械、齿科、管材、复杂气路产品(如麻醉机、培育箱)、给药器具、一次性手术器具等多种类型,并且成功帮助客户递交注册(包括美国FDA、欧盟MDR和中国国家药监局),协助客户将产品顺利推向目标市场。
环氧乙烷(EO)是一种广泛使用的化学灭菌剂,EO灭菌是医疗器械领域常用的灭菌方式之一。在灭菌过程中,气态EO过物理和化学方式与微生物细胞内的生物大分子(如蛋白质、核酸等)发生反应,从而导致细胞的结构和功能的损伤,进而达到灭菌的效果,灭菌范围极广。加之EO具有穿透性强、灭菌温度低、对产品基本无损(相对于辐照灭菌)等特点,成为目前医疗器械尤其是一次性使用医械的主流灭菌方法之一,在国内外均有广泛使用 。 由于灭菌过程是一个特殊过程,过程确认是无菌保证的重要环节。EO灭菌确认有半周期法、部分阴性法等不同方法,各方法侧重点不同,但均会涉及到微生物挑战器械、EO残留、产品族分类等基本问题。在确定EO对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是在产品正常使用中EO、2-氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)残留水平对患者产生的最小风险。因此,EO灭菌残留量显得十分重要。 医疗器械环氧乙烷灭菌残留量测试常用标准 1、ISO 10993-7:2008 Biological evaluation of medical devices Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals——国际标准 2、GB/T 16886.7-2015 医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量——国家推荐标准,等同转化ISO 10993-7:2008 3、EN ISO 10993-7:2008 Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (ISO 10993-7:2008) —— 欧洲标准 4、GB/T 14233.1-2022 医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分:化学分析方法——国家推荐标准 5、YY 0290.8-2008《眼科光学 人工晶状体 第8部分:基本要求》——医药行业标准 6、《江苏省医疗器械环氧乙烷残留量(气相色谱法)注册自检现场检查指南(试行)》——地方标准 医疗器械产品开展EO灭菌残留量检测的注意考量点 1、检测分为两部分:浸提部分和仪器测定; 2、浸提部分根据标准还有样品的实际使用情况确定产品的浸提条件(浸提模式、取样方式、浸提时间、温度和加浸提溶剂的量等),仪器测定部分是固定的; 3、如果有特殊需求(如指定检测时间、指定检测部位),在标准允许的情况下可以满足,如果和标准冲突需要记录偏离并加以证明; 医疗器械产品EO灭菌残留量允许限量 医疗器械分类 环氧乙烷 (EO) 二氯乙醇(ECH) 永久性接触器械(最大剂量) ≤4mg(前24h); ≤30mg(前30天); ≤2.5g(终生) ≤9mg(前24h); ≤60mg(前30天); ≤10g(终生) 长时间曝光器械(最大剂量) ≤4mg(前24h); ≤30mg(前30天); ≤2.5g(终生) ≤9mg(前24h); ≤60mg(前30天) 短期接触器械(最大剂量) ≤4mg(前24h) ≤9mg(前24h) 表面接触器械和植入物(最大剂量) ≤10μg/cm2 ≤5mg/cm2 注:单位cm2表示病人-设备接口的表面积 *其余特殊设备如人工晶状体或血细胞分离器等另有规定。 服务内容 1、配合客户完成工艺杂质鉴定,支持工艺优化相关检测。2、致力于提供ICH Q6B要求的相关杂质定性和定量分析服务,开发建立高灵敏方法(ppm/ppb)。3、遵循ICH Q2A指导原则进行方法验证,以监控批间差异,并支持GMP批次放行检验。 我们的优势 1、SGS集团创建于1878年,是全球检验、鉴定、测试和认证服务的领导者和创新者。集团拥有遍布全球的2400多个分支机构和实验室。员工人数达95000名。凭借卓越的专业经验和服务诚信,SGS提供的检验和测试报告、认证证书已经成为众多跨国公司、贸易商评估和甄选供应商的重要标准。 2、SGS生命科学实验室的运作依循最高质量标准(cGMP & ISO 17025双体系),在美国食品药品监督管理局(FDA)登记注册,两次通过FDA现场审计及多次地方药品监督管理机构现场审核。 3、拥有专业的测试研究团队,所有专业测试人员经过至少3次操作培训并获取操作资质。 4、拥有国内顶尖的分析设备,如:GC-FID/MS、HS-GC-FID、GC-TOF-MS等。 5、提供专业的质量控制测试服务,帮助全球客户缩短药品及医疗器械上市周期,保证药品质量安全。
基因毒性杂质(genotoxic impurity,GTI)是指药物中能直接或间接导致DNA受损引起基因突变,并具有致癌性或者潜在致癌可能性的一类杂质。由于其较一般杂质具有微量水平就存在潜在致突变性和致癌性风险的特点,受到药品监管机构和制药企业重点关注和严格控制。 2002年欧洲药物管理局(EMA)最先出台了关于基因毒性杂质的管理法规,美国食品药物管理局(FDA)、国际人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)等组织也针对基因毒性杂质先后颁发了相关界定、分类、限度、检测和风险评估程序等一系列指南,目前已经成为药品获批及上市的关键指标之一。 我国对基因毒杂质的管理要求国家食品药品监督管理局于2016年发布的《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年 第80号)中提到过“结合起始原料和本品的制备工艺,简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究的结果,并按照ICH M7指导原则的要求说明控制的策略”。我国药监部门于2017年6月加入ICH,后续2020版中国药典四部通则部分,添加了《9306遗传毒性杂质控制指导原则》,该指导原则的内容要求与ICH M7基本一致。2024年1月5日,国家药品监督管理局发布了决定使用《M7(R2):评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告。国内医药企业对于相关药品遗传毒性杂质的控制也应符合M7(R2)的指导要求。 基因毒性警示结构所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元,会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂,从而具有潜在的致癌风险。警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。具有警示结构单元,但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。常见警示结构单元如图1: 图1 常见警示结构单元 可以发现,以上结构单元大部分都含有氨氮结构,其中亚硝胺类就是比较常见的一种基因毒杂质。自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)以来,陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质,如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现,在个别供应商的非沙坦类的药物中(如雷尼替丁),亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7(R1)(《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》)指南[1]中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单[2],NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质;根据国际认可数据库,已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据,如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)等。 随着对亚硝胺类杂质的日益关注,美国药典(USP)也在不断更新亚硝胺药物分析杂质,目前总计达到49种,简单亚硝胺和NDSRIs的杂质清单还在持续丰富中。为了保证药品的安全和质量可控,实现有效的风险控制,提供更加可靠的数据支持[3]。 亚硝胺类杂质来源 根据目前所知,亚硝胺类杂质有多种产生原因[4],如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲,亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入[5]:(一)由工艺引入亚硝胺类杂质的风险 以沙坦类药物的合成为例,四唑的环化是由有机腈与叠氮化钠的环加成反应在高沸点溶剂(如二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮)中实现的,反应结束后,过量的叠氮化钠用亚硝酸钠淬灭。然而在这个过程中使用的二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中分别含有二甲胺和4-甲氨基丁酸杂质(这些杂质即可能是这些溶剂的合成原料,也可能是溶剂分子降解的产物)。这些仲胺在叠氮化钠的淬灭反应中与淬灭剂亚硝酸钠作用,产生了相应的亚硝胺NDMA (二甲基亚硝胺) 和NMBA (N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸)。这个过程是沙坦类药物产生亚硝胺杂质的根本原因(图2)。尤其是考虑到叠氮化钠淬灭是整个沙坦合成工艺的最后一步,产生的亚硝胺杂质污染最终产品的可能性大大增加。 图2 沙坦类药物可能引入亚硝胺类杂质过程示例 (二)由污染引入的风险 原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料(起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等)可能带来亚硝胺类杂质的风险。 使用回收的物料亦有引入亚硝胺类杂质的风险。已发现的回收物料被亚硝胺污染的实例包括邻二甲苯、氯化三丁基锡(用作叠氮化三丁基锡的来源)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。 (三)降解产生风险 某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质,如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质[6];氨基比林中二甲氨基自身水解也会生成二甲基亚硝胺(图3)。 图3 氨基比林降解导致二甲基亚硝胺形成的机理 (四)制剂过程中形成 2019年9月,一份新的二甲基亚硝胺和二乙基亚硝胺产生机理报告被递交到了监管部门。该报告提出,NDMA/NDEA似乎是在盖箔印刷过程中形成的,N-亚硝胺的形成是由盖箔中的硝化纤维素与含胺印刷油墨(二甲胺和二乙胺)反应引起的,并通过汽化和冷凝热封起泡过程转移到在成品上。由于增塑硝化纤维碎片的爆燃温度,在热诱导分解时会产生不同的氮氧化物。从硝酸纤维素中释放出氮氧化物以及随后在印刷药物油墨中对胺进行亚硝化被认为是合理的。 针对以上产生途径,FDA在2024年4月11日-12日组织的年度仿制药论坛中,也给API生产商提出了如下建议: l 从整体上评估原料药合成路线,规避亚硝胺类在反应中产生,或将可能性降到最低; l 对原材料和中间供应商进行评估和审计,如果发现亚硝胺杂质的风险,应使用高灵敏度且经过验证的方法进行确认; l 如果检测到亚硝胺类物质,应进行根本原因分析,必要时变更生产工艺,以防止/减少亚硝胺类物质的生成; l 如实向FDA报告进行变更的内容 亚硝胺类基因毒杂质控制策略 (一)基本控制理念 由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小,微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主,控制为辅的策略。 1)避免为主是指在药品的研发阶段应根据亚硝胺类杂质产生的原因从原料药工艺路线的选择、物料的选择与质控、工艺条件的优化等方面尽量避免亚硝胺类杂质的产生,并在生产过程中严格执行各操作规范。药品上市许可持有人/药品生产企业应与各物料(原料药应包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等,制剂应包括原料药、辅料、包材等等)生产商充分沟通,对物料生产和回收工艺进行系统评估。 若评估发现有生成亚硝胺类杂质的风险,应首先分析亚硝酸盐或者可能形成亚硝胺类杂质的相关试剂和溶剂在工艺中使用的必要性,尽量避免选择可能生成亚硝胺类杂质的生产工艺[6]。 2)控制为辅的策略是指当评估药品具有亚硝胺类杂质残留风险且相关工艺无法避免时,应尽可能将该步骤调整至工艺的早期,利用后续多步骤的操作降低亚硝胺类杂质残留风险。同时须根据工艺路线分析可能生成的亚硝胺结构,并优化工艺,制定详细的过程控制策略,保证生产过程中此类杂质的有效去除。 由降解产生亚硝胺类杂质的情况,应分析降解产生的条件,通过优化生产工艺、处方、贮存条件等,降低降解杂质的产生风险。 (二)限度控制 药物中亚硝胺类杂质的控制策略建议参考ICH M7(R1)指南的相关规定,应保证最终拟定的控制策略和杂质限度具有充分合理的科学依据。亚硝胺类杂质的致癌风险较高,不适合按照ICH M7(R1)提出的1.5μg/天的毒理学关注阈值(TTC)控制限度。 1)应使用来自研究设计完善的致癌性试验中的最低TD50值,或与人类风险评估最相关的种属、性别和肿瘤发生器官部位的最低TD50值来计算可接受摄入量,设定对应肿瘤发生风险为十万分之一,人体体重统一按50kg计算,则该亚硝胺类杂质的每日可接受摄入量(Acceptable Intake,AI)为:TD50(mg/kg/天)×50kg/50000。 2)未能在权威机构数据库中查询到TD50值时,可选用以下几种方法分别获得该亚硝胺类杂质的控制限度,并建议取其中最小值: A.可以参考国际权威机构,如WHO、国际化学品安全性方案(International Programme on Chemical Safety,IPCS)等公布的数据或建立的风险评估方法。 B.与已有TD50值的亚硝胺类杂质结构相似,可以导用其TD50值计算杂质限度。 (三)检测方法的建立 药物中亚硝胺类杂质的分析测试方法,可以参考权威机构发布的方法,亦可自行开发方法,均需注意分析方法灵敏度应与所论证的杂质限度相匹配,并采用杂质对照品进行完整的方法学验证,保证亚硝胺类杂质能够准确有效的检出。若采用自行开发方法,需证明该方法等效于或者更优于同品种官方公布的方法。 (四)全生命周期的风险控制 对于申报上市的产品,申请人在研发中,应进行亚硝胺类杂质的风险评估,对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究,在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果,同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。 对于已上市药品,药品上市许可持有人/药品生产企业也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估,若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险,可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究,根据研究结果采取相应的措施,以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。 我们的优势 1. 拥有国际化分析实验室网络的领导者(遍及美国,欧洲,亚洲) 2. 拥有国内先进的cGMP合规服务实验室,进行方法学验证,适用于各种药物制剂及原辅料的检测,满足美国市场、欧洲市场注册申报的要求 3. 拥有国内先进的分析设备,如Q-TOF-MS,GC-MS/FID,LC-MS/MS等,能够根据客户要求,开发足够灵敏的基因毒杂质的分析方法 4. 拥有经验丰富的科研人员,能够对亚硝胺类(NDMA/NDEA/NMDA/NTTP)、苯磺酸酯类、卤代烃类、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等各类基因毒杂质进行分析方法的开发、验证和测试工作 目前SGS已完成的亚硝胺杂质展示如下(表1)。最近热度较高的西格列汀二甲双胍缓释片中的NTTP亚硝胺杂质的测试,也能够按照比较成熟的方案,进行方法的开发、验证和测试。 表1 N-亚硝胺基因毒杂质能力展示 No. 中文名 英文缩写 CAS No. 仪器 1 N-亚硝基二甲基胺 NDMA 62-75-9 LCMSMS 2 N-亚硝基二乙基胺 NDEA 55-18-5 LCMSMS 3 N-亚硝基二丁基胺 NDBA 924-16-3 LCMSMS 4 N-亚硝基二丙基胺 NDPA 621-64-7 LCMSMS 5 二异丁基亚硝胺 NDiBA 997-95-5 LCMSMS 6 N-亚硝基哌啶 NPIP 100-75-4 LCMSMS 7 N-亚硝基吡咯烷 NPYR 930-55-2 LCMSMS 8 N-亚硝基吗啉 NMOR 59-89-2 LCMSMS 9 N-亚硝基-N-乙基苯胺 NEPhA 612-64-6 LCMSMS 10 N-亚硝基-N-甲基苯胺 NMPhA 614-00-6 LCMSMS 11 N,N-双(3,5,5-三甲基己基)亚硝基酰胺 NDiNA 1207995-62-7 LCMSMS 12 N-亚硝基二苄胺 NDBzA 5336-53-8 LCMSMS 13 N-亚硝基二异丙胺 NDIPA 601-77-4 LCMSMS 14 N-亚硝基甲基乙基胺 NEMA/NMEA 10595-95-6 LCMSMS 15 N-甲基-N-(3-羧丙基)亚硝胺 NMBA 61445-55-4 LCMSMS 16 乙基异丙基亚硝胺 NEIPA 16339-04-1 LCMSMS 17 N-亚硝基二苯基胺 NDPhA 86-30-6 GCMS 18 N-甲基-N‘-亚硝基哌嗪 MNP 16339-07-4 LCMSMS 参考文献 1. ICH M7(R1) Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL] (2017-03-31) 2. 世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单,http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1991/215896.html 3. 美国药典官方网站, https://www.usp.org/ 4. (a) Assessment report, 14 February 2019, EMA/217823/2019. (b)A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(9), 3399-3404. (c) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol. 2002, 36, 588-595. (d) N-nitrosomethylanlaniline, Org. Synth. 1933, 13, 82. (e) Nitrosomethylurea. Org. Synth. 1935, 15, 48. 5. (a) Information on nitrosamines for marketing authorisation holders,EMA/189634/2019. (b) Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”,EMA/CHMP/428592/2019 Rev.1 6. Questions and Answers: NDMA impurities in ranitidine (commonly known as Zantac),https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/ 7. Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.