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SGS全球白皮书-亚硝胺杂质的全球监管环境变化

SGS全球白皮书-亚硝胺杂质的全球监管环境变化

2024-08-30 00:00:00
标准动态
作者: SGS_LSS
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药品检测中的亚硝胺杂质

亚硝胺是公认的潜在致癌物,于2018年在原料药中被意外检测出,立即引发了监管机构的警告和相关产品召回。这一行为促使制药企业采取了更为主动的风险评估和减缓措施,以应对这类基因毒性污染物。

SGS全球白皮书-亚硝胺杂质的全球监管环境变化


全球各地的监管机构,包括欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(U.S. FDA),相继发布了指导文件,出减少亚硝胺杂质的建议,并制定了一个以预防为重点的结构化支持风险评估的方法,其中包括风险评估、确认性测试以及在必要时更改上市许可流程。

 

SGS近日发布了亚硝胺检测杂质的监管白皮书,详细介绍了亚硝胺在药品中引发的关注与风险,概述了亚硝胺杂质在药品中行业引发的监管挑战。重点介绍了亚硝胺污染对行业的影响,以及为支持预防工作而发表的研究论著,并强调了SGS生命科学在支持生物/制药企业进行测试和合规方面的专业知识与服务。以下为内容节选。

发现背景 

2018年7月,N-亚硝基二甲胺(NDMA)首次于一种原料药中被检出为杂质。这标志着首次在药物中发现此类亚硝胺污染物。该事件引发了监管部门的警告、产品召回,并促使制药行业认识到必须主动采取措施来进行风险评估和缓解措施,以降低或消除这些基因毒性的污染物。

发现背景 


尽管亚硝胺杂质早已被公认为环境污染物,常见于水和食物中,但它们出现在原料药中还是出乎意料的。欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监督管理局(U.S.FDA)以及加拿大卫生部的最初报告指出,在缬沙坦原料药中检测出了NDMA。紧随其后,药品中又发现了另一种亚硝胺杂质N-亚硝基二乙胺(NDEA)。此后,多种亚硝胺杂质在原料药和药品中被检测出来。

沙坦类药物可能引入亚硝胺类杂质过程示例


▲ 沙坦类药物可能引入亚硝胺类杂质过程示例

鉴于亚硝胺化合物被认定可能对人类有致癌作用,即使在极低的浓度下,这些基因毒性杂质也会对人类和其他动物的健康构成严重威胁。目前,监管机构已建立了一种结构化的方法来支持对任何潜在的亚硝胺杂质进行风险评估。

监管环境变化 

尽管亚硝胺在上世纪70年代就已在食品和饮料中被发现,但由于制药行业的严格控制,人们并未想到到亚硝胺可能出现在药品中出现,直到它被检测、识别并测量出来。

2018年,在一种通用的血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦中发现了一种未知杂质,即N-亚硝基二甲胺(NDMA),这是一种对多种生物具有强烈基因毒性的化合物,很可能对人类有致癌作用。从那时起,相关机构制定并发布了限制这类化合物潜在生成所必必需控制的重要指南,随着更多亚硝胺被发现,并制定了日常摄入量限制。

 

在美国FDA、欧洲EMA、英国MHRA以及日本PMDA等主要制药地区,相关指南陆续出台。包括加拿大卫生部和澳大利亚在内的一系列国家选择遵循这些指南的要求,为保护患者群体制定了严格的控制措施和限值。指南最初列出了支持风险评估的亚硝胺种类及其日常剂量限值。

 

制药领域对亚硝胺的形成进行了深入调查,识别出潜在的成因,然后将这些信息用于指导企业对其整个产品范围进行风险评估,特别是对现有产品或新产品进行变更时。由此产生的调查揭示了更多的亚硝胺,包括与药物物质相关的亚硝胺杂质(NDSRIs)。


基于风险的评估

基于风险的评估


所有指导文件都要求采用基于风险的方法来检测亚硝胺的潜在存在或其药物化合物的亚硝化反应。其中包含:

  • 产品中存在二级、三级或四级胺,这些胺类可能作为活性药物成分、辅料或合成/降解杂质存在

  • 固体制剂产品中的酸性环境或微环境,如果存在其他成分且条件适宜,可能会支持亚硝胺的生成反应

  • 亚硝酸盐或硝酸盐可能作为合成试剂存在,并在氧化环境中帮助亚硝胺的形成。

  • 某些有机溶剂,包括酰胺类,可能含有二级胺杂质,或在热降解时形成二级胺,与常用的亚硝酸反应生成亚硝胺。

  • 在合成中常用的三级和四级胺试剂,可能会被转化为亚硝胺。


我们的优势

SGS的专业的检测服务实验室网络,应对与一系列这些独特杂质相关的分析挑战。为解决现有药品和新药品中可能存在的亚硝胺污染问题。我们建立的方法符合GMP质量管理体系,并根据ICH Q2进行了充分验证,适用于各种药物制剂及原辅料的检测。

SGS

 

目前SGS已完成的亚硝胺杂质展示如下。最近热度较高的西格列汀二甲双胍缓释片中的NTTP亚硝胺杂质的测试,也能够按照比较成熟的方案,进行方法的开发、验证和测试。

N-亚硝胺基因毒杂质能力展示

  • 拥有国际化分析实验室网络的领导者(遍及美国,欧洲,亚洲)

  • 拥有国内先进的cGMP合规服务实验室,进行方法学验证,适用于各种药物制剂及原辅料的检测,满足美国市场、欧洲市场注册申报的要求

  • 拥有国内先进的分析设备,如Q-TOF-MS,GC-MS/FID,LC-MS/MS等,能够根据客户要求,开发足够灵敏的基因毒杂质的分析方法

  • 拥有经验丰富的科研人员,能够对亚硝胺类(NDMA/NDEA/NMDA/NTTP)、苯磺酸酯类、卤代烃类、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等各类基因毒杂质进行分析方法的开发、验证和测试工作

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