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医疗器械安全防线：毒理学风险评估的最新标准与实践
医疗器械的安全性和有效性是保障人体健康和生命安全的关键，对医疗器械进行生物学评价（biological evaluation）是评估其安全性的重要部分。目前国内外进行生物学评价需遵循国际标准化组织（International Standard Organization, ISO）发布的ISO 10993系列标准（ISO 10993 Biological evaluation of medical devices），并应优先考虑以化学表征和毒理学风险评估作为风险管理的第一步去评价器械的生物相容性。
具体来说，医疗器械生物学评价的第一步是对材料进行物理化学表征（ISO 10993-18:2020），再基于表征结果（如医疗器械、组件或材料的可浸提物或可沥滤物）进行毒理学风险评估（ISO 10993-17:2023），以确定必要的生物学试验，最后完成全部生物学评价。另外，对于含有呼吸气路的医疗器械，需要额外按照ISO 18562系列标准进行相应测试。可以看到，化学表征和毒理学风险评估可以为医疗器械的设计制造提供科学依据，也能减少生物学评价中的动物试验，降低企业研发成本，进一步加快产品研发注册进程。
▉ ISO 10993-17:2023毒理学风险评估
ISO 10993系列标准适用于与人体有直接或间接接触的医疗器械。当医疗器械完成化学表征测试后，须遵循ISO 10993-17:2023中的原则和方法进行毒理学风险评估。
该标准于2023年9月更新了第二版，相较2002年的第一版有了相当大的改动，同时进一步强调了毒理学风险评估在生物学评价中的重要性。新版标准提供了更明确的评估方法指导，同时引入了新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）和EED（estimated exposure dose）等。目前SGS生命科学服务部已采用新版标准进行毒理评估工作，确保提供严谨完善的评估结果。
▉ TQmax（总量）和TSL（毒理筛选限值）
TQmax考虑了长期或重复使用医疗器械导致的风险，须结合产品的使用方式和频率，从化学表征结果出发，保守计算每个检出物的累计暴露量。
TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理学关注阈值）和累计暴露量，根据时长设定了两个TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。当检出物的TQmax不超过对应TSL值时，可以认为在对应累计暴露时间内该化合物的毒理学风险可忽略，无需进一步计算MOS（Margin of Safety，安全边际）。此举可大大减少毒理学评估的工作量，为企业减少风险评估的成本。反之，则需要进一步计算检出物的估计暴露量EED，并结合其毒理学限值计算MOS。
▉ EED（估计暴露量）
EED的计算需基于TQ值，同时需考虑医疗器械化学组分的释放动力学、器械的分段使用时长，以及使用该器械的最低体重人群，EED以μg/kg/天为单位计算暴露量，该方法计算得到的暴露量比较严苛且合理。
▉ 毒理学限值
在毒理学限值方面，新版标准中仅保留了TI（tolerable intake，可耐受摄入量），取消了2002版中的TE（tolerable exposure，可耐受暴露量）和AL（allowable limit，允许限量）概念，同时明确要求基于器械使用时长（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推导对应的TI值。
TI值的建立应基于检出物的毒理学数据，包含人类和试验动物的重复暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖发育毒性等，综合判断并推导得出。对于缺乏毒理学数据的物质可使用相应的TTC值。
▉ 风险判定标准
毒理学风险评估的结果以MOS来判定。在计算MOS时，对于假设释放动力学（assumed release kinetics）的检出结果，应当使用对应EEDmax和TI分时间段计算。比如某一器械的累计使用时长<365天，如果该器械检出的化学组分超过对应TSL值，则需要分别计算≤1天，2-30天和31-365天的MOS值。
当一个器械的所有检出物质的MOS均大于1时，则认为该器械的毒理学风险可接受。当某医疗器械的毒理学风险评估的结果可接受，则基于ISO 10993-1，其对应的部分生物学风险评定终点可被豁免，包括急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验，以及遗传毒性、致癌性和生殖/发育毒性试验等。
ISO 18562系列中VOS和可沥滤物的毒理学风险评估
对于医疗器械中的呼吸气路组件或成品，需要按照ISO 18562系列标准进行相应测试，并且需要对VOS（volatile organic substances，挥发性有机物质）和冷凝水中的可沥滤物（leachables in condensate）的测试结果进行毒理学风险评估。检出物毒理学限值（TI值）的建立参考ISO 10993-17:2023。ISO 18562系列标准于2024年发布了第二版，已获得美国FDA和欧盟认可。SGS生命科学服务部现已根据最新版标准提供相应毒理评估服务。
▉ VOS暴露量（inhalation dose）和MOS计算
ISO 18562-1:2024中指出，应参考标准给出的不同人群的标准呼吸量，将检出的VOS浓度转换成每日暴露量inhalation dose（μg/天）进行计算。换算时应同时考虑医疗器械的预期用途是否涉及运动时佩戴该器械，可使用标准给出的运动时的对应呼吸量，依据器械使用方式作出相应换算。
对某一检出物的VOS，使用其吸入TI和对应人群标准体重即可计算得到该人群的TE，再进一步使用TE和该人群的inhalation dose进行比较，即得到该物质的MOS。当缺乏足够的毒理学数据为某一VOS推导TI时，对于短期和长期使用的器械，可使用TTC 120 μg/天作为TE来计算MOS。
▉ 可沥滤物暴露量（exposure dose）和MOS计算
每个可沥滤物的暴露量（exposure dose）应基于ISO 18562-4:2024的测试结果和实际冷凝水体积计算得到。可沥滤物的TE则要考虑到器械使用方式和适用人群。ISO 18562-4:2024中提到，冷凝水中可沥滤物的暴露途径需要根据器械预期用途进行说明。基于器械具体使用方式，冷凝水可能直接抵达肺部以吸入方式暴露，也可能经口或经鼻腔以口服途径暴露，因此，需根据实际情况判断使用哪种暴露途径的TI值去推导TE。
当器械可用于多种人群时，标准提到可使用对应最低体重人群计算TE，因为该人群代表了适用人群中最敏感的群体，该人群的评估结果对于更高体重或更年长人群而言也是有保护意义的。当缺乏毒理学数据而无法推导可沥滤物的TI时，可使用ICH M7中给出的TTC值作为TE，并且无需根据不同人群体重进行转换。最后，根据TE和exposure dose可计算得到每个可沥滤物的MOS，当所有MOS均大于1.0，则该器械的可沥滤物的毒理学风险可接受。
SGS生命科学服务部拥有数名毒理学专家，专业背景覆盖毒理学、药理学、生物学、材料学、化学等多个领域，拥有美国（DABT）、欧盟（ERT）和中国（DCST）毒理学专家资格证书，其中团队负责人雷秀秀女士刚刚于2025年4月通过“中国毒理学家”权威认证，保障评估的专业性和认可度。同时SGS项目经验广泛，过往检测评估的产品涵盖植入器械、齿科、管材、复杂气路产品（如麻醉机、培育箱）、给药器具以及一次性手术器具等多种类型，并且多次成功助力客户完成国内外注册申报（包括美国FDA、欧盟MDR和中国NMPA）。同时，SGS和美国FDA以及欧盟公告机构保持密切沟通，可及时了解法规动态和监管要求。
部分项目经验
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2025年2月，SGS生命科学服务部助力青岛某医疗科技公司的便携制氧机获得美国FDA 510(k)注册批准
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2024年9月，SGS生命科学服务部助力上海某生物制药公司的生物干细胞无血清培养基获批美国FDA二类注册
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2023年8月，SGS生命科学服务部助力江苏某大型企业的家用制氧机获批美国FDA二类注册
相关标准
- ISO 10993-1:2018 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
- ISO 10993-17:2023 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
- ISO 10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
- ISO 18562-1:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
- ISO 18562-2:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter
- ISO 18562-3:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances
- ISO 18562-4:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate
- ISO/TS 21726:2019 Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents
- GB/T 16886.1-2022 《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》
