寡核苷酸全生命周期：SGS为其质量控制“保驾护航”

2025年9月8日，国家药监局发布了《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下称“征求意见稿”），明确化学合成寡核苷酸药物的生产工艺、杂质评估（如起始物料降解产物）及稳定性研究要求，强调需结合ICH Q11（原料药开发）原则进行质量控制，适用于创新药申报。本“征求意见稿”的发布，既填补了国内寡核苷酸药物药学研究的法规空白，也标志着我国对寡核苷酸药物的研发与审评进入了标准化、精细化的新阶段。

一、初识寡核苷酸：寡核苷酸是什么？为何重要？

定义：寡核苷酸（Oligonucleotides）是由十几个到几十个核苷酸通过磷酸二酯键连接而成的短链DNA或RNA分子。它不像DNA那样承载遗传信息，也不像RNA那样进行基因表达表达，而是作为一种“精准制导”的工具，通过碱基互补配对原理，靶向特定的mRNA或DNA，从而“调控”基因表达。寡核苷酸大致有以下几类：反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）、小干扰RNA（siRNA, miRNA）和核酸适配体（Aptamers）等，在罕见病治疗、心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、抗病毒/抗菌、肿瘤免疫疗法、基因编辑等领域广泛应用，是生物医药领域的关键增长点和颠覆性技术。

市场与法规背景：随着ASOs（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）等药物成功上市，寡核苷酸已成为继小分子、抗体药之后的第三大药物门类。市场飞速增长，法规监管力度顺势加强。

北美市场聚焦临床阶段合规性检测，特别是FDA指南要求的QTc延长风险评估，该区市场对检测的合规性和准确性要求极高，为精准检测的业务提供了广阔的市场空间；欧洲市场相应出台EMA新规，特别是2024年发布的《寡核苷酸治疗的非临床安全性评估》草案，该区市场对法规的响应速度和检测技术的创新性要求较高，为检测业务带来了新的机遇；亚太市场存在工艺开发外包检测的机会，包括合成工艺优化和成本控制方案，该区域市场对检测服务的需求增长迅速，为检测企业提供了丰富的业务机会。

二、《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》带来的机遇与挑战

“征求意见稿”为行业树立了清晰的标杆：

强调“质量源于设计（QbD）”：要求从研发伊始就全面考虑产品质量，而非最终检验。

明确“全过程控制”：对从起始物料到成品的全过程提出了详尽的控制要求，特别是对工艺相关杂质（如失败序列、修饰杂质）和产品相关杂质（如降解产物）的研究深度要求更高。

细化“质量研究与放行”：对鉴别、纯度、含量、生物学活性等检测项目的可接受标准和所用方法提供了具体指导。

关注“稳定性”：要求基于产品特性科学设计稳定性研究方案。

对市场的影响：

挑战：提高了行业技术壁垒。研发企业必须投入更多资源在药学研究上，对分析检测的能力和要求空前提高。不规范的小型企业将面临淘汰风险。

机遇：为高质量、高标准的研发和生产企业铺平了道路，有利于优质产品脱颖而出。同时，极大地催生了对高端分析检测服务的需求。

三、全生命周期解析：从“生产”到“上市”的质控环节

寡核苷酸药物的黄金时代已经到来，而严格的质量控制是其成功的基石。

寡核苷酸的生命周期可分为研发、生产、放行、上市后四个阶段。每个阶段都对质量控制提出了严苛要求。

1. 研发与工艺开发阶段

核心任务：序列设计、合成工艺摸索与纯化方法开发。

质控与检测需求：

序列确认：确保合成的序列与设计一致。

纯度分析：检测目标产物与失败序列（N-1，N-2等）、缺失序列等杂质的比例。

仪器设备：质谱仪（MS，尤其是高分辨质谱HRMS）和离子对反相高效液相色谱（IP-RP-HPLC）。

2. 规模化生产阶段

核心任务：固相合成（脱保护、偶联、氧化或硫代、加帽）、纯化、浓缩与置换。

质控与检测需求：

过程控制（IPC）：在合成过程中实时监测关键步骤，确保反应完全。

纯化监控：确保纯化步骤能有效去除杂质。

仪器设备：高效液相色谱（HPLC）、紫外分光光度计（用于浓度测定）。

3. 成品放行与表征阶段

核心任务：确保每一批产品都符合预设的质量标准。

质控与检测需求：这是最复杂、最全面的环节，也是 “征求意见稿”重点强调的部分。

鉴别：通过分子量（Q-TOF或QE）、保留时间、红外、圆二色谱法、热分析、核磁、序列确认、末端结构分析等鉴别方法确保寡核苷酸的分子结构和理化性质准确无误。

纯度：通过对全长产物比例（IP-RP-HPLC）、杂质谱（AX-HPLC、RP-HPLC）、有关物质检查（HPLC法）、残留杂质检测（GC/GC-MS）等项目的检测，评估寡核苷酸的纯度，确保其符合药用标准。

安全性：通过考察无菌、内毒素、生物负载、可见异物、残留溶剂（HS-GC）和元素杂质（ICP）等项目，确保终产品在使用过程中不会对患者造成额外的安全风险。

其他：外观、pH值、水分等需符合产品质量要求。

4. 上市后监测阶段

核心任务：持续监测产品稳定性，确保在有效期内质量稳定。

质控与检测需求：长期和加速稳定性试验。

稳定性：通过加速试验分析降解路径，评估寡核苷酸在储存和使用过程中的稳定性，保证包括pH、水分、以及标准中列出的测试项目在内的所有参数指标在均合格范围内。

SGS拥有完备的仪器平台：质谱（QTOF & QE & MS/MS）、高效液相色谱（HPLC）、超高效液相色谱（UPLC）、毛细管电泳仪（CE）、圆二色光谱仪（CD）、红外（FT-IR）、核磁（NMR）、酶标仪、RT-qPCR/qPCR 等高精尖仪器设备，全面覆盖寡核苷酸从序列确证到杂质解析、从含量测定到稳定性研究的全流程检测需求。

拥有经验丰富的团队：SGS生命科学实验室遵循各国药典指导原则和ICH等指导原则，致力于在寡核苷酸类药物领域搭建完备的技术平台并提供全面解决方案。我们对不同地区的监管要求，均可以进行符合要求的方法确认；可以根据客户的实际需求，针对性地开发分析方法、进行方法学验证及方法转移，为企业产品从研发到申报提供一站式解决方案。

拥有权威的资质认证：我们的实验室符合GMP标准，并在2024年，以“零缺陷”的成绩顺利通过美国FDA审计，能够确保数据的合规性与可靠性。